谁是赢家？机器人辅助腹腔镜前列腺切除术 VS开放式耻骨后根治性前列腺切除术

前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤，目前根治性前列腺切除术仍然是前列腺癌的主要治疗方式，但容易引起术后尿失禁和勃起功能障碍，进而影响患者术后的生活质量。机器人辅助腹腔镜前列腺切除术（RALP）的提出是为了改善手术结果，RALP可以为手术操作区域提供三维成像，相比腹腔镜检查的二维成像，可以更好地模仿开放性手术。虽然根治性前列腺切除术可降低局部前列腺癌患者的死亡率，但关于不同的手术技术对死亡率的影响目前仍研究不足。

2021年11月，瑞典哥德堡大学 Sahlgrenska 学院的Eva Haglind博士及其团队在European Urology上发表了一篇名为“Functional and Oncological Outcomes After Open Versus Robot-assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy for Localised Prostate Cancer: 8-Year Follow-up”的文章。该团队对RALP进行了一项前瞻性非随机对照试验，评估了机器人辅助腹腔镜前列腺切除术（RALP）和开放式耻骨后根治性前列腺切除术（RRP）在8年随访时的术后功能和肿瘤学结果。

一、LAPPRO试验概述

2008年至2011年期间，研究人员在瑞典14个泌尿外科中心招募4003名患者参加一项前瞻性、对照、非随机试验（LAPPRO），对RALP和RRP进行比较，其中7家实施RALP，7家实施RRP。通过术前、术后12、24个月和8年的有效患者问卷，对两种手术的术后功能结果数据进行评估，研究的主要终点是尿失禁，主要局限是非随机设计。

患者纳入时间为2008年9月1日至2011年11月7日。患者纳入标准如下：手术时年龄小于75岁，前列腺特异性抗原（PSA）浓度小于20纳克/毫升，临床肿瘤分期小于T4，未确诊转移性疾病，知情同意参加LAPPRO。

临床数据由医护人员在术前和术后的3、12和24个月通过临床记录表（CRF）收集。患者报告的结果（包括功能性结果）是在与CRF相同的时间和术后8年时使用有效问卷收集。术后6年时进行了一次结构化电话访谈，其中包括有关PSA水平和辅助治疗的问题。用于8年分析的死亡率数据来自瑞典国家卫生和福利委员会的瑞典死因登记册。LAPPRO研究获得了哥德堡地区伦理审查委员会的批准（编号277-07），并在当前对照试验数据库（ISRCTN06393679）中注册。

从理论上讲，手术技术的系统性差异可能会影响癌症手术的治愈率。研究证实，根治性前列腺切除术可降低局部前列腺癌患者的死亡率。斯堪的纳维亚前列腺癌组第4号研究（SPCG-4）29年的随访结果显示，根治性手术可使患者的生存期增加2.9年。本世纪初，机器人辅助腹腔镜技术被引入前列腺癌根治术，当时的假设是，与开放式手术相比，机器人辅助腹腔镜技术的可视性更强，器械的自由度更大，因此手术效果会更好。

LAPPRO试验结果表明，与开放式手术相比，机器人手术的术后预后效果更好。分析显示，机器人手术降低了pT3肿瘤患者的切缘阳性率，但这并没有反映在2年随访的生化复发率（BCR）上。另一项随机对照试验报告称，机器人手术在2年后的BCR发生率较开放式手术明显降低（3% vs 9%）。考虑到前列腺癌的自然病史，有必要进行更长时间的随访研究，以了解术后的长期肿瘤学结果，这也是该团队进行此项研究的目的所在。

在这项前瞻性对照试验中，研究人员对机器人辅助腹腔镜前列腺切除术（RALP）和开放式耻骨后前列腺根治术（RRP）进行比较，评估了局部前列腺癌患者在术后8年的尿失禁、阳痿、疾病复发、总体死亡风险和前列腺癌死亡风险。

二、试验结果分析

在加入LAPPRO的4003例患者中，有3584例患者符合本次分析的条件，其中885例患者（25%）接受了RRP，2699例（75%）患者接受了RALP，术后8年的问卷参与率为75%。

（研究流程图）

（来源：European Urology）

（一）生存预后比较

在3584名可评估的患者中，有3356人在术后8年仍然存活，其中接受RALP治疗的患者的生存率显著高于接受RRP治疗的患者。以病理学诊断为标准，将前列腺癌进行D’Amico风险组分层，可分为低危、中危和高危疾病。对随访数据分析发现，相较于RRP，高风险群体接受RALP治疗后的前列腺癌特异性死亡率（PCSM）明显降低。

（RALP与RRP的全因死亡率）

（来源：European Urology）

共有70名外科医生在LAPPRO试验期间至少进行过一次手术，包括32例RALP和38例RRP，其中30名外科医生至少进行过20次手术，包括21例RALP和9例RRP。研究开始前，RRP组外科医生的手术经验更丰富，RRP组中58%的外科医生至少做过100例手术，而该比例在RALP组中为25%。然而，RRP组的年手术量较低，中位数为6例，而RALP组为38例。

尿失禁、勃起功能障碍和BCR发生率与手术经验的模型关系显示，随着手术经验的增加，术后结果也会改善。当外科医生拥有约500例手术经验时，两种技术的功能性结果差异最大，此时RRP与较高的功能障碍结果发生率相关，而BCR发生率的差异则不明显。

（手术经验与尿失禁、勃起功能障碍和BCR发生率之间的模型关系）

（来源：European Urology）

（二）肿瘤学结果比较

在两组患者接受放疗、雄激素剥夺疗法、化疗和睾丸切除术等辅助治疗的比例相当的基础上，随访结果分析显示，RALP组和RRP组的残留疾病率及BCR发生率没有显著差异。在D’Amico高风险组中，RALP组与RRP组相比，残留疾病率（6.5% vs 20%；调整后[aRR] 0.33，95%[CI] 0.16-0.65）和BCR发生率（51% vs 69%；调整后[aRR] 0.80，95%[CI] 0.62-1.03）显著降低。如果将辅助治疗加入模型，RALP组和RRP组之间没有显著差异。观察到的全因死亡事件数为：RALP组155/2699例，RRP组73/885例（调整后[aHR] 0.72，95%[CI] 0.54-0.95）。术后8年，RALP组的前列腺特异性死亡率 （PCSM）明显低于RRP组（40/2699 vs 25/885；调整后HR [aHR] 0.56，95%[CI] 0.34-0.93）。按D’Amico风险组对前列腺特异性死亡率（PCSM）进行分层时，RALP组和RRP组的死亡率差异主要体现在高风险组。此外，对外科医生个体差异的调整并未改变肿瘤学结果。

（接受RALP与RRP患者在术后8年的主要预后指标比较）

（来源：European Urology）

（三）功能指标比较

在对患者和肿瘤特征进行调整后，总体队列中，接受RALP和RRP治疗的患者的8年尿失禁率无明显差异（27% vs 29%；调整后RR[aRR] 1.05，95% [CI] 0.90-1.23）。在对患者因素进行调整后，无论是否在模型中加入肿瘤特征、神经保留程度或外科医生个体差异，尿失禁和排尿不适的测量指标在组间均无明显差异。

术后8年，RALP组的勃起功能障碍发生率低于RRP组，但并非所有差异都具有统计学意义。对于整个队列，在对患者和肿瘤特征进行调整后，RALP组中66%的患者出现勃起功能障碍，而RRP组中70%的患者出现勃起功能障碍（调整后RR[aRR] 0.93，95%[CI] 0.87-0.99）。

最近一项关于 LAPPRO 内部异质性的研究显示，手术经验和年手术量可以解释部分结果差异。因此，通过对经验丰富的外科医生进行亚组分析，将手术经验和年手术量作为协变量纳入回归模型进行调整，以及直观显示术后功能和肿瘤结果与经验之间的关系，可以解决外科医生学习曲线的影响问题。通过对既往手术经验和年手术量进一步调整后，相对风险比（RR）分别为0.93（95%[CI] 0.87-0.99）和0.98（95%[CI]0.92-1.05）。勃起功能障碍引起的不适在RALP和RRP之间没有明显差异。

 

（RRP与RALP术后尿失禁、残留疾病和BCR发生情况）

（来源：European Urology）

三、讨论与总结

在这项比较两种手术技术的前瞻性试验中，研究人员发现术后8年时，RALP组患者的PCSM明显低于RRP组，这种差异在高危肿瘤患者中更明显。与RRP组相比，RALP组在术后的手术切缘阳性率和BCR发生率更低。但这不足以推断手术技术与死亡率之间的因果关系，鉴于非随机设计和外科医生的经验，这些差异可能部分取决于残余混杂因素，BCR和PCSM的效应大小不一致就说明了此问题。此外，两组患者的尿失禁率没有明显差异。

LAPPRO试验中，RALP组患者和RRP组患者在术后8年的PCSM发生率分别为1.5%和2.8%，低于SPCG4随机试验中RRP治疗与观察等待的比较结果（8.6%）。但在进行比较时应考虑SPCG4纳入患者的时间，即1989年至1999年。LAPPRO试验统计的死亡率高于现代的ProtecT研究，在ProtecT研究中，手术治疗组在10年随访中的PCSM死亡率为1%（5/553）。与LAPPRO相比，ProtecT研究中低风险前列腺癌的比例更高，这可能是死亡率较低的部分原因。

在8年的随访中，RALP和RRP在尿失禁方面没有明显差异，术后第2年和第8年均出现尿失禁情况，这可能是年龄偏大的影响，而年龄偏大是术后尿失禁的一个已知风险因素。此外，CaPSURE数据库的结果显示，两种手术技术在2年和3年的随访中，尿失禁率没有明显差异，但在术后1年随访时，RRP组的尿失禁率较低。另一项研究报告称，RALP术后1年的尿失禁率略高于RRP（90.3% vs 88.8%；P=0.01）。RALP与RRP术后功能结果的综合证据表明，两者之间的差异很小，最重要的因素可能是外科医生的经验决策。

在LAPPRO试验中，研究人员发现对于高危组别患者，RALP组的BCR发生率低于RRP组。同样地，在Coughlin等人的随机对照试验中，随访24个月时，RALP组的BCR发生率（3%）低于RRP组（9%），但该研究没有按风险组进行分层分析，两组患者的术后管理也没有标准化。一项对1117例RRP患者和885例RALP患者的研究中发现，接受RALP患者的边缘阳性风险明显降低。在LAPPRO和其他研究中，尽管手术切缘阳性率存在差异，但在较短的随访时间内，两种手术技术的BCR发生率无显著差异。然而，考虑到前列腺癌的自然病史，评估较长时间随访的肿瘤学结果更加重要。

这项研究的优点包括前瞻性设计、样本量大、参与率和回复率高。学术机构和非学术机构都参与了这项研究，而且这些机构中所有实施前列腺癌根治术的外科医生都被纳入了研究范围，这增加了研究结果的普遍性。此外，研究人员还使用经过验证的工具收集了手术前后几个不同时间点的数据，还收集了人口统计学和技术因素的信息，并利用这些数据对分析过程进行调整，以考虑潜在的混杂因素，基于缺失值估算的分析结果与完整病例分析结果相似。该团队的研究涉及70名外科医生，都是当时在指定居住地区进行根治性前列腺切除术的泌尿科医生，这增加了研究的外部有效性。

四、研究局限性

该研究的主要局限性在于非随机设计，这可能会带来选择偏差。为了解决这个问题，此项研究的治疗地点是按居住地区分配的：在瑞典的医疗保健系统中，居住在某一地区的患者都在同一家医院接受前列腺癌手术。在纳入LAPPRO时，一些医院已经改用机器人辅助腹腔镜手术，而另一些医院尚未改用。每个试验中心只采用一种技术，每位外科医生只使用一种技术，从而最大限度地降低了手术技术带来选择偏差的风险。任何治疗中心和外科医生都没有同时使用RRP和RALP。因此，居住地区可以与随机分配试验中的地区进行比较。该研究的另一个局限性是数据缺失的频率较高，协变量缺失数据的调整是通过多重估算处理，结果变量没有进行归因，术后患者管理没有标准化方法，但是两组患者接受辅助治疗的比例相当。

五、展望

该研究团队推测，机器人辅助手术具有更高的可视性和机动性，能更好地控制手术平面的选择，增加肿瘤根治性切除的机会，从而降低阳性边缘率，降低BCR发生率，最终降低死亡率，尤其是高风险组的死亡率。最近有报道称，腹腔镜手术可以改善结直肠癌术后的长期预后，腹腔镜手术的效果也应考虑在内。不过，由于该团队的研究采用非随机设计，虽然手术组之间的肿瘤特征没有显著差异，但不能排除选择偏倚和混杂偏倚的影响，目前正在收集LAPPRO的12年随访数据，这些数据可能会提供重要的见解。