随着放射肿瘤学的不断发展，新的非常规放疗技术正在开辟治疗癌症的新路径。这些技术旨在提高肿瘤识别、定位和剂量递送的精确度，从而增强治疗效果并减少并发症发生率。尽管如此，常规放疗方法在某些复杂临床情境下仍存在局限性，特别是在面对不可手术的大体积肿瘤时，患者可能无法从传统放化疗中获益，往往只能接受姑息性或支持性治疗。

为了应对这一挑战，研究者们正在探索替代的放射治疗方式，特别是空间分割放疗（Spatially Fractionated Radiotherapy，SFRT），这类技术有潜力提升放射治疗比，即肿瘤控制与正常组织保护之间的平衡。2022年10月6日，由MedAustron质子重离子治疗中心主办，欧洲放射治疗和肿瘤学会（ESTRO）参与的在线研讨会上，专家们讨论了当前新型非常规放射治疗技术的现有数据，聚焦于SFRT等新兴技术和方法，涉及临床放射肿瘤学、放射生物学及放射医学物理学三个领域。

以下为分析概要，供参考了解！

一、 6大非常规放疗新方法

# GRID (Grid Radiation Therapy)放疗

o 原理与实现：最早通过在患者皮肤上放置铅和橡胶制成的“筛子”或“网格”，使高剂量的辐射集中在肿瘤区域，而周围区域则接受较低剂量。后来通过格栅准直器/栅格挡块或者MLC(multi-leaf collimator)将照射野均匀分割成等间隔的小射线束，实施单次大剂量照射(15～20 Gy)，在靶区内形成非均匀的高低剂量区，剂量学上表现为峰谷效应(peak-to-valley effect)。

o 临床价值：适用于体积较大、深部位肿瘤，能够避免过度照射关键结构，可显著提高肿瘤控制率，减少正常组织照射，降低放射治疗副作用。

o 临床应用：超过400例患者接受了GRID治疗，实际数量可能高达1000例。已用于头颈癌和肉瘤的治疗，能显著提高局部控制率，减少正常组织损伤。临床数据表明其安全性和有效性。

# LATTICE (Lattice Radiation Therapy)

o 原理与实现：随着3DRT技术的出现，在二维GRID放疗的基础上，通过不同形式的三维聚焦，在肿瘤内部形成多个空间上呈点阵式分布的球状高剂量区，球状高剂量区之间的区域剂量迅速跌落，形成三维非均匀的适形剂量分布。三维Lattice技术可以产生更明显的峰谷效应，更大程度地降低了肿瘤周围正常组织的剂量。

o 临床价值：对于深部肿瘤，通过精准地控制剂量分布，有效降低靶区外剂量，进一步控制毒副反应，提高肿瘤控制率。适用于多种肿瘤类型，尤其是剂量增强和肿瘤缩小治疗。可用于剂量增强、肿瘤放疗减瘤，并正在研究其介导旁观者/远隔效应的潜力。该照射技术可以刺激旁观者效应，增加内皮细胞死亡和免疫原性远隔效应，从而增强对肿瘤细胞的杀灭，进一步提高对局部和远处肿瘤的控制。

o 临床应用：全球已有超过25个放疗中心开展LATTICE放疗，治疗病例超过150例。Lattice技术在中晚期大肿瘤的姑息治疗上有明显的潜力，但是仍需要更多放射生物学机制和临床数据的支持。

*2D GRID和LATTICE的概念比较

# PATHY (Partial Tumor irradiation targeting HYpoxic segment)

o 原理与实现：针对肿瘤中的乏氧区域进行高剂量照射，诱导免疫反应，同时保留肿瘤周围的免疫环境。利用放疗的旁观者效应和远隔效应，激活免疫系统杀伤肿瘤细胞。

o 临床价值：提高了复杂恶性肿瘤的预后，提供了免疫介导的抗肿瘤效应。具有免疫原性优势，可改善复杂恶性肿瘤患者的预后。

o 临床应用：正在进行多项临床试验，以评估其在不同肿瘤类型中的疗效。

*划定的计划靶区以及VMAT计划中两种不同射束设置

SBRT-PATHY 的原理和疗效，（A）计划中的 FDG-PET 对比增强 CT 显示，原发性乳腺癌的块状骨转移瘤浸润了附近的软组织。此外，这名 64 岁的患者还有多处区域双侧淋巴结转移（B）。化疗后病情恶化，该患者被纳入 I 期前瞻性研究，并接受了 SBRT-PATHY 10 Gy × 3 治疗，治疗剂量为 70% 等剂量线，照射部位为低血管化和低代谢肿瘤区（“X ”标记）–如 A 所示，位于中央坏死区（1）和外周血管过多和代谢亢进肿瘤区（2）之间的交界区。肿瘤表面（黑色等高线）周围的 PIM（瘤周免疫微环境-红色等高线）已最大限度地免受辐射，以保留其功能和在介导旁观者效应和远隔效应中的潜在作用（A）。SBRT-PATHY 术后 2 个月的对照 CT 显示，未治疗的原发性乳腺癌因远隔效应而出现完全缓解。(C）SBRT-PATHY 治疗前的原发性乳腺癌（黄色箭头所示，手术夹标记）；（D）SBRT-PATHY 治疗后，未经治疗的原发性乳腺癌（红色环所示）完全消失。(E)SBRT-PATHY术后5个月的PET-CT显示，由于旁观者效应，部分受照射的块状骨转移瘤出现了完全缓解，而未受照射的区域淋巴结转移也显示出完全缓解（黄色轮廓表示，相对于A，B）。

# PULSAR (Pulsed Low-dose Rate Radiotherapy)

o 原理与实现：通过个性化的超分割立体定向自适应放疗，在放疗期间给予分次高剂量“脉冲”，将 SAbR 剂量间隔一周或数月，在放疗过程中插入有意的暂停，使肿瘤细胞在放疗间隙发生显著生物学变化，并根据这些变化调整治疗方案。

o 临床价值：通过减少毒性和优化治疗间隔，PULSAR放疗提高了肿瘤控制率，并增强了免疫治疗的效果。提高放疗疗效，降低毒性，并增强与免疫疗法的协同作用。适用于多种肿瘤类型，特别是与免疫检查点抑制剂联合使用时，效果更佳。

o 临床应用：前瞻性研究显示其在新诊断的胶质母细胞瘤中有希望的疗效。已有多个临床试验评估PULSAR放疗在肺癌、膀胱癌等肿瘤类型中的疗效。正在进行临床试验，评估其在多种癌症中的安全性和有效性。

*PULSAR的三个重要优势

# SDRT (Spatially Fractionated Radiation Therapy)

o 原理与实现：通过单次给予超高剂量（通常大于12 Gy）的放射治疗，实现局部肿瘤控制，造成肿瘤细胞无法修复的损伤，从而导致肿瘤细胞死亡，其生物学效应与传统的分割放疗不同。

o 临床价值：允许更高剂量的肿瘤照射，同时保护周围组织。提高局部控制率，并克服传统放疗的剂量限制，维持或增强肿瘤控制效果。

o 临床应用：给予 24 Gy 的 SDRT，可达到 90% 的 5 年局部无复发生存率。早期临床试验和动物实验已证实其疗效。已用于寡转移性肿瘤的治疗，提高了局部控制率和患者生活质量。正在进行临床试验，评估其在前列腺癌等疾病中的应用价值。

*远端转移（DM）的累计发生率和照射野外的疾病进展，

显示消融性SDRT疗效优于分次SBRT

# LDRT (Low-Dose Rate Radiotherapy)

o 原理与实现：利用低剂量高放射敏感性，通过低剂量分次放疗或脉冲低剂量率放疗，增加肿瘤细胞杀伤效应。低剂量分次放疗（LD-FRT）通过多次给予低剂量（通常小于1 Gy）的放射治疗，诱导免疫微环境的重塑，增强免疫系统的抗肿瘤反应。脉冲低剂量率放射治疗（PLDR）是通过以 3 分钟的时间间隔分 10 次脉冲提供2Gy的每日辐射剂量进行。

o 临床价值：通过低剂量照射，重塑免疫微环境，可作为增敏剂用于联合性治疗中。减少了对正常组织的损伤，同时增强了免疫治疗效果，适用于晚期肿瘤和免疫治疗耐药患者。

o 临床应用：需更多前瞻性临床试验验证其与标准治疗相比的优势。正在多项临床试验中评估其在多种肿瘤类型中的疗效，特别是与免疫检查点抑制剂联合使用时。

二、4大放射生物新机制

# 辐射诱发的旁观者效应

o 原理：照射区域外的细胞对邻近受照射细胞的结果产生反应，导致细胞杀伤增加。

o 临床价值：扩大放疗作用范围，增强整体肿瘤反应，促进肿瘤控制，特别是在高剂量率或空间分割放疗中更为明显。

o 临床应用：在SFRT空间分割放射治疗中旁观者效应可能起到了作用，包括在GRID、LATTICE、Microbeam 等非常规放疗方法以及FLASH放疗。正在研究如何优化旁观者效应以增强放疗疗效。

*旁观者效应和远隔效应的相互关系

# 辐射诱发的远隔效应

o 原理：放疗不仅控制照射区域内的肿瘤，还能对非照射区域的肿瘤产生抑制作用，使得非照射部位的肿瘤消退。远隔效应的发生被认为与免疫系统激活有关。

o 临床价值：远隔效应扩展了放疗的适用范围，提高了整体治疗效果。表明免疫系统被激活，可能提高整体治疗效果。

o 临床应用：临床研究显示当放射治疗与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）结合时，远隔效应更为明显。多项临床试验正在评估放疗与免疫治疗结合的疗效，包括在非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌等不同类型癌症中的应用。

# 低剂量的免疫调节效应

o 原理：通过给予肿瘤或整个机体极低剂量的辐射，一般低于5 Gy（0.5-5Gy）的低剂量放疗，可重塑肿瘤微环境，增强免疫细胞浸润，并降低免疫抑制细胞比例，使免疫学上“冷”的耐药肿瘤对免疫疗法敏感。

o 临床价值：显著提高了免疫治疗效果，特别是与免疫检查点抑制剂联合使用时，效果更佳。可能增强免疫介导的肿瘤控制。

o 临床应用：在转移性乳腺癌模型中证明单次高剂量放疗与低剂量免疫调节的组合方案能够提升肿瘤控制效果。

*在黑色素瘤、卵巢癌和肺癌的小鼠模型以及人类癌症患者中，

低剂量照射引发的免疫反应

# 粒子治疗和免疫治疗的结合效应

o 原理：粒子治疗（如质子治疗和重离子治疗）具有高线性能量传递 (LET) 的生物学特性，可增强肿瘤抗原性和佐剂性，与免疫疗法协同作用，通过精确照射和诱导免疫反应，提高治疗效果。

o 临床价值：粒子治疗减少了正常组织的损伤，同时免疫治疗增强了抗肿瘤反应，二者结合可提高放疗疗效，并增强免疫介导的抗肿瘤效应。

o 临床应用：多项小动物试验评估了粒子治疗和免疫治疗在多种肿瘤类型中的协同作用。这类联合治疗很可能在晚期实体癌的治疗中得到广泛应用。

*碳离子放疗(CIRT)抑制转移的潜力

三、3种非常规辐射递送方法

# FLASH (Fast Low-dose-rate Accelerated Super High dose-rate)

o 原理与实现：FLASH放疗通过超高剂量率（大于40 Gy/s）的照射，使用电子束、光子束或质子束进行照射，实现正常组织和肿瘤组织的不同生物学反应，减少正常组织损伤。研究表明，超高剂量率照射能显著减少对正常组织的急性反应，同时保持或甚至增强对肿瘤的抑制作用。这一现象可能与辐射诱导的氧化应激反应、免疫反应激活以及细胞周期阶段敏感性的改变有关。

o 临床价值：FLASH疗法的主要优势之一是在不牺牲肿瘤控制的情况下减少正常组织的毒性反应。通过提高肿瘤细胞的杀伤效率，Flash疗法可能提供更好的局部控制率和生存率。与免疫治疗药物联合使用时，Flash疗法可能进一步提升疗效，通过促进免疫系统识别和攻击肿瘤细胞。

o 临床应用：正在进行多项临床试验，评估FLASH放疗在不同肿瘤类型中的疗效和安全性。适用于多种肿瘤类型，特别是浅表肿瘤的治疗。

*Flash的临床前研究和临床试验

# LET(Linear Energy Transfer)painting in Proton Therapy

o 原理与实现：利用质子束的布拉格峰特性，精准投射至肿瘤。利用LET的不同生物学效应，在 IMPT (Intensity modulated proton therapy)计划系统中，优化LET分布，将高LET辐射递送到肿瘤的抗拒性区域，使正常组织最小地暴露于高LET辐射，实现肿瘤靶区内的高剂量照射，同时减少对正常组织的损伤。

o 临床价值：通过避免高LET辐射对正常组织的过度暴露，LET-painting可以显著减少治疗相关的副作用。精准地将高LET辐射定向至肿瘤的放射抵抗区域，可能增强治疗效果，提高肿瘤控制概率。

o 临床应用：在脑膜瘤患者的治疗中，减少高LET剂量成分与减少脑干中的RBE相关联，据报告可获得高达22%的正常脑剂量减少，同时避免了脑干边缘的束流限制问题。LET-painting具有减少脑干坏死和光学损害的NTCP的潜力。在全球范围内越来越多地应用于临床。

*脑膜瘤患者IMPT 计划

# MRT 和MBRT(Microbeam and Minibeam Radiation Therapy)

o 原理与实现：MRT使用的是由同步加速器产生的平行微米级X射线束。这些微束之间的间隔使得正常组织受到的剂量显著低于肿瘤组织，因为肿瘤组织在多个微束路径的交叉点处接受高剂量。MBRT使用的是毫米级别的辐射束，通常由医用直线加速器（LINAC）产生。MBRT同样利用了剂量体积效应，即在束间的低剂量区域，正常组织可以得到保护。

o 临床价值：解决了传统放疗中剂量分布不均和正常组织损伤较大的问题，肿瘤区域内递送高剂量的辐射，同时最小化对周围正常组织的影响，提高了治疗精度和安全性，降低正常组织毒性，并提高肿瘤控制率。

o 临床应用：主要处于临床前研究阶段，但在一些特定条件下已显示出治疗潜力，尤其是在脑肿瘤治疗中（如神经胶质瘤）。多项研究在大鼠和犬类动物模型中证实了MRT和MBRT对脑瘤的有效性，包括延长生存期和提高肿瘤控制率。

CONCLUSION

非常规放疗新方法为肿瘤治疗带来了新的希望，它们通过不同的机制提高放疗疗效，降低副作用，并具有个性化的治疗优势。放射生物新机制揭示了放疗与免疫系统的相互作用，为放疗联合免疫疗法提供了理论基础。非常规辐射递送方法进一步改善了放疗的剂量分布，提高了肿瘤控制率，并降低了正常组织毒性。相信随着研究的不断深入，这些新技术可能成为放射肿瘤学的未来，也将为更多患者带来福音！